尽管如今中国医药产业和药品市场处于VUCA（不稳定/Volatile、不确定/Uncertain、复杂/Complex、模糊/Ambiguous）环境中，但是新药研发的故事始终并未完结。那么，当创新药获批首个适应症，加入“老药新用”的大队伍之后呢？
比如创新药“内卷开创者”，活跃于治疗乙肝、艾滋病和显影剂等领域的百年不遇大单品——PD-（L）1。又比如，距离信号通路被发现已经过去30年，以骨髓纤维化（MF）和类风湿性关节炎（RA）起家的“药王修美乐继任者”——JAK抑制剂。
只要思想不滑坡，方法总比困难多，很有可能它们的下一站都是“医美赛道”。
近日，辉瑞距离率先抢滩国内市场又进了一步，口服特异性JAK3/TEC抑制剂「利特昔替尼胶囊（Ritlecitinib）」上市申请“拟纳入优先审评”，用于适合接受系统性治疗的≥12岁斑秃患者（包括全秃和普秃）。此前，这项适应症曾被CDE授予“突破性疗法认定”。
JAK抑制剂们正在陆续奔向医美这一广袤的新蓝海市场……
“头等大事”背后的蓝海市场
患者基数庞大—流行病学
斑秃（Alopecia Areata, AA）可发生于任何年龄，无明显性别差异，男性和女性的发病高峰都在25~29岁（女性发病高峰年龄的区间更宽）。国外研究显示，全球范围内的终生患病率约2%，发病率为0.26/1000人/年，有约5%的斑秃患者会进一步发展为完全脱发或泛发性脱发。
非白种人更有可能出现AA，尤其是亚洲人。官方调查数据（2019年）显示，我国脱发人数突破2.5亿，平均每6人中就有1人脱发。其中，男性约1.63亿，女性约0.88亿，患病率约为267.47/10万人，近400万人受到斑秃的困扰，“90后”脱发人群比例高达84%。
市场规模
《中国斑秃诊疗指南》等国内外权威指南提出：斑秃（AA）治疗手段包括：口服系统性药物、外用局部药物和物理治疗等其它疗法。其中，皮质类固醇激素是临床常用的抗炎药物，对进展期、病程短的重症斑秃患者有较好的治疗作用，但是副作用较大，并且疗效呈现渐减的趋势，因此不建议长期使用。
而米诺地尔是唯一通过FDA认证治疗斑秃（AA）的外用药物（避免全身毒性），安全性强，有效性高，诊疗指南推荐女性选择2%浓度进行治疗，男性则为5%浓度。
2021年总销售额=11.3亿元
斑秃（AA）治疗药物市场规模概况
由于社会和经济因素带来的各方压力，我国国民的脱发问题愈加严重，90后成为消费主力军，需要考虑“头等大事”的年龄较上一代人提前近20年。“脱发”已不再是程序员的专属困扰，对于肝论文的学生和拼业绩的打工人，购物车里总是躺着各类固发育发产品。
随着患者数量的急速增加以及“颜值经济”的推波助澜，防脱发产品市场将持续不断地扩大，各终端渠道均呈现双位数快速增长。尤其是零售药店渠道，米诺地尔的销售额同比增长接近75%（2021年=2.1亿元），明显高于治疗皮肤病药物的整体增速。
发病提前20年—脱发
人有生老病死，头发作为机体的一部分自然也是如此。头发从毛囊中长出到脱落，分为生长期（2-6年）、退行期（3周）和休止期（2-3个月），呈现为一个周期性过程。正常情况下，人体每天会产生70～100 根处于退行期（10%毛囊的状态)和休止期（1%毛囊的状态)「掉发」。
但是，当每天掉落的数量超出100～150根，或者呈片状稀疏或脱落时，头发呈现的病态脱落过程和症状，被称为「脱发」。
图. 疾病类型一览表
脱发类型繁多。其中，斑秃（Alopecia Areata, AA）是第二常见的非瘢痕性脱发（Non-scarring），仅次于雄激素脱发（Androgenic Alopecia）。AA是一种以T淋巴细胞为主介导、针对生长期毛囊的自身免疫性炎症性疾病，发病机制并未完全阐明。不过，毛囊中的免疫赦免环境（Immune Privilege）的瓦解，被认为是导致斑秃的主要病因。
小贴士（用一个特殊的背景板框起来）：人体中的无数细胞具有“归属感”，如同民众对于自己的国家。“外来物质进入人体=外国人进入祖国”。此时，普通民众自然分不清谁是外籍人士，需要国安局工作人员“淋巴细胞”通过具体特征识别。淋巴细胞在大街小巷（动脉 & 毛细血管）巡逻，进入居民家里（器官 & 组织）确认是否有外来人员（异体细胞）。
但是一些地方（脑、眼和毛囊等）设有路障（血脑屏障，血眼屏障，血睾屏障），淋巴细胞无法进入，也就无法识别和杀伤入侵者，这称之为免疫赦免。
免疫赦免环境（Immune Privilege）为脑、胚胎和毛囊等保驾护航，确保这些部位的蛋白成分（迥异于一般组织）行使特殊生理功能。
同样，正常情况下的毛囊内部和四周会产生免疫抑制环境（包括CD8+ T淋巴细胞等启动免疫反应的关键物质会被抑制）。某些诱因下，毛囊的免疫豁免遭到破坏，表达CD8和NKG2D的T淋巴细胞（CD8+NKG2D+ T cell）激活，此时，大量炎症因子及细胞因子的释放引起毛囊损伤，进而导致脱发。
图. 斑秃适应症涉及的炎症通路
「秃」强调的是脱发可能造成的临床结局之一，及时对脱发进行分型后，可针对性地给予合理治疗，可能会防止脱发进展成为秃发。然而，目前唯一获批的活性成分—米诺地尔作用机制并不明确，在这一适应症上的表现不尽如人意。
不是“智商税”的JAK抑制剂
斑秃 & JAK抑制剂
JAK激酶（Janus kinase）家族，得名于罗马神话中的“两面神”—Janus，在众多关键生理过程中，起到承上启下的作用，Janus kinase介导的JAK-STAT信号是免疫反应所必需的通路。
但是，在炎症的发生发展中，JAK很可能会被过度激活，多种细胞因子（IL-15、IL-2等）通过JAK-STAT信号通路发挥效应，驱动多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的发生和发展进程中，发挥重要作用。
图. JAK/STAT信号通路发挥关键作用
那么将JAK抑制剂用于斑秃患者，和成龙大哥广告中的那款产品一样，是智商税吗？显然，JAK抑制剂靠谱很多。
如上图所示，CD8+NKG2D+ T cell反应是斑秃发病机制的一个关键组成部分，释放的大量炎症因子（IFN-γ为主）及细胞因子，其产生的细胞毒性可攻击毛囊。上文我们也提到，毛囊为免疫豁免部位，可通过细胞因子抑制主要组织相容性抗原（MHC）的表达，避免被攻击。
然而，经活化的CD8+ T细胞可释放干扰素IFN-γ，通过JAK1/JAK2发出信号，以促进IL-15的产生。同时，IL-15R复合物（IL-2R β和γc）结合在CD8+ T细胞表面，通过JAK1/JAK3发出信号，进一步增强IFN-γ的产生。
在这过程中，JAK/STAT通路起着关键作用，促进关键因子IFN-γ和IL-15的产生，级联放大毛囊周围的炎症反应，还参与毛发周期的调控。抑制JAK/STAT通路可刺激毛囊干细胞的激活和/或增殖，诱导血管生成，继而促进毛发生长。
有望率先抢滩的辉瑞 更能打？
全球范围内，巴瑞替尼片（Baricitinib）已成为全球首款获批治疗斑秃的JAK抑制剂，在2项随机、双盲、安慰剂对照的关键临床试验中（AA-1/NCT03570749、AA-2/NCT03899259），有不俗的表现。
然而，在中国市场，辉瑞的Ritlecitinib（PF-06651600）有望率先抢滩。这两款热门产品，究竟谁更能打，Ritlecitinib的商业化之路还将面临哪些竞争对手呢？
疗效方面，除去已公布详细分析数据的II期临床，最新的IIb/III期积极顶线结果，以及在国内进行、也应该接近尾声的2年长期安全性试验（CTR20192303），大概率会让市场对Ritlecitinib的预期进一步提升。依据现有详细数据，相比于CTP-543（主要终点为SALT降低超过≤50%的比例）和“赴美治秃”的杰克替尼，Ritlecitinib和巴瑞替尼在疗效和安全性方面确实具有一定优势。
在来自FDA+NMPA的双重“突破性治疗品种”光环加持下，拟被纳入优先审批的利特昔替尼胶囊有望尽快获批上市，这样无疑进一步加深辉瑞在自身免疫领域，特别是皮肤科的产品管线及布局。
前瞻性评估（SWOT分析）
积极因素（Strengths）
1）临床疗效与患者结局建立的联系十分紧密，SALT评分工具的重现性高，主观干扰因素较低。已经进入研发后期阶段的JAKs抑制剂，临床疗效较为明确，并且针对12岁及以上青少年和成人斑秃患者（包括全秃和普秃）的安全性和耐受性良好；
2）在理论研究方面，JAK介导信号通路的研发背景深厚，已有多款产品获批上市，整体赛道布局药企和候选项目的的质量较高；
2）医美赛道势头强劲。斑秃的平均发病年龄为25～35岁，任何性别和种族的人群都可能患病。斑秃同肥胖一样，影响外形美观，参照GLP-1开具的处方适应症和市场销售表现，JAK抑制剂在斑秃适应症的潜力较大；
3）利特昔替尼胶囊（Ritlecitinib）入组受试者中，出现SALT评分为90-100的受试者，有潜力解决真实世界中的临床痛点；
4）利特昔替尼胶囊在国内进行的CTR20192303试验（2年长期安全性数据）已接近尾声，在FDA+NMPA的双重“突破性治疗品种”的认证加持下，已成功拿到优先审批，有机会尽快获批上市；
消极因素（Weaknesses）
1）同靶点仿制药的冲击。同赛道中的领先者-巴瑞替尼的专利将于2029年到期。今年8月，南京优科制药 4 类仿制药的上市申请已获 CDE 受理（受理号：CYHS2101450）；
2）安全性要求提升。国内外权威指南更新的内容显示，针对“斑秃没有系统性、器质性损 害，不危及生命，故治疗应该相对保守”这一点基本达成共识。不同于抗癌药物等产品类型，外用米诺地尔的推荐已降一级。市场对于斑秃治疗药物的安全性要求更为严苛，鉴于口服JAK抑制剂携带黑框警告，前的患者教育可能会遇到一定阻力；
3）斑秃为利特昔替尼胶囊（Ritlecitinib）的首发适应症,风湿性关节炎的开发已终止，UC和CD暂未公布积极数据，临床应用依据较为薄弱；
机遇（Opportunities）
1）创新药新一轮共给侧改革来袭，市场先发优势更加明显。本月8日，CDE进一步发布《新药获益-风险评估技术指导原则（征求意见稿）》，提出科学的获益/风险评估框架。申请上市的创新药对比现有疗法，必须获益大于风险。类似利特昔替尼胶囊（Ritlecitinib）和巴瑞替尼（Baricitinib）这样，旗鼓相当的竞品，以后无法再存在模棱两可的“me-too”药物，市场先发优势会更加明显
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